Moduler le traitement dans la macroglobulinémie de Waldenström

Introduction

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est une néoplasie des cellules B matures, catégorisée comme un lymphome lymphoplasmocytaire (LLP) avec production d’immunoglobuline monoclonale M (IgM)¹. La MW comprend un spectre de manifestations cliniques qui sont reliées à, (a) une infiltration excessive de la moelle osseuse ou d’autres organes (ganglions lymphatiques, rate, organes extraganglionnaires) par le LLP, et (b), l’impact de l’excès d’IgM sur les systèmes circulatoire et immunitaire, et sur les organes cibles. Ce dernier point comprend l’hyperviscosité sérique, les infections liées à la suppression des autres immunoglobulines, les cytopénies auto-immunes, la cryoglobulinémie, la production d’anticorps anti-glycoprotéine associée à la myéline entraînant de la neuropathie périphérique, et parfois une amylose AL, avec des dépôts affectant les organes.

Évaluation de la WM

L’évaluation d’un patient atteint de la MW requiert 6 étapes (Tableau 1). La première étape est de confirmer le diagnostic, en particulier chez les patients dont la maladie est nouvellement diagnostiquée. Le diagnostic requiert une confirmation de LLP avec ses caractéristiques morphologiques et un profil immunophénotypique, combinés à une IgM monoclonale sérique. La mutation MYD88 L265P, typiquement identifiée en utilisant l’amplification en chaîne par polymérase ou d’autres formes de séquençage sur un échantillon de moelle osseuse, est présente chez plus de 90 % des patients atteints de la MW². La présence de cette mutation peut aider à différencier la MW d’autres néoplasies lymphoïdes et elle a une valeur tant prognostique que prédictive de la réponse au traitement^3,4. L’impact de plusieurs autres mutations récurrentes dans la MW (y compris la CXCR4) sur le diagnostic, le pronostic et le choix des traitements pour la pratique clinique de routine, n’a pas encore été établi^3,5.

Tableau 1. Étapes de l’évaluation d’un patient atteint d’une MW jamais traitée auparavant ou récidivante/réfractaire; avec l’aimable autorisation de Diego Villa, MD

La deuxième étape dans l’évaluation d’un patient avec une MW est une étude approfondie des différentes composantes qui peuvent être impliquées, directement ou indirectement. Une telle évaluation requiert une histoire complète du patient, un examen physique, des analyses sanguines exhaustives qui comprennent des mesures de l’IgM totale/monoclonale et de la viscosité sérique, une biopsie de moelle osseuse et des examens d’imagerie. Les patients avec des signes et symptômes neurologiques nécessitent une imagerie cérébrale et une analyse du liquide céphalorachidien car la MW peut parfois impliquer le système nerveux central (SNC) sous la forme du syndrome de Bing-Neel, dans lequel les cellules malignes lymphoplasmocytaires envahissent le SNC^6,7. Les patients avec une haute viscosité sérique ou de hauts taux d’IgM sériques nécessitent une consultation en ophtalmologie car l’hyperviscosité peut endommager les vaisseaux sanguins de la rétine et altérer la vision.

Principes de la prise en charge de la MW

La troisième étape dans l’évaluation d’un patient avec la MW est de déterminer s’il y a une indication d’amorce de traitement. Les objectifs du traitement de la MW sont de pallier les symptômes, de prévenir ou réduire les dommages aux organes, et d’améliorer à la fois la qualité et la quantité de vie. L’observation est une option de prise en charge valide pour une groupe de patients sans symptôme, ni découverte clinique significative, lors de l’investigation initiale. Ce principe est valable à la fois dans le contexte des patients n’ayant jamais reçu de traitement et dans le contexte récidivant/réfractaire. Cependant, la plupart des patients atteints de la MW ont besoin d’un traitement lorsque la maladie est symptomatique ou en présence de résultats de laboratoires qui suggèrent des complications imminentes (i. e. des cytopénies), même sans symptôme. L’International Workshop on WM (IWWM) a établi des critères précis pour l’amorce du traitement⁸.

La quatrième étape dans l’évaluation initiale d’un patient avec la MW est de déterminer si une plasmaphérèse est nécessaire avant de débuter le traitement systémique. Une trop grande quantité d’IgM circulantes peut mener au syndrome d’hyperviscosité (SHV) qui se présente classiquement par des saignements des muqueuses, de la rétinopathie et des symptômes neurologiques. Le SHV, particulièrement lorsqu’il est associé à des complications oculaires et neurologiques, est considérée comme une urgence médicale et nécessite une plasmaphérèse urgente. Chez les patients avec des IgM et une viscosité élevées, l’administration du rituximab peut provoquer une augmentation rapide (flare) d’hyperviscosité⁹. La plasmaphérèse et/ou l’omission du rituximab pour le premier cycle de chimiothérapie peut réduire le risque de cette complication et doit généralement être considérée chez les patients qui ont une IgM sérique > 50 g/L ou une viscosité > 3,5 centipoise, bien qu’il n’y ait pas de seuil bien défini. La plasmaphérèse est une intervention temporaire et doit toujours être suivi d’un traitement systémique¹⁰.

La cinquième étape dans l’évaluation d’un patient avec la MW est de déterminer le choix du traitement le plus approprié. L’interaction entre le profil génomique de la MW et les options thérapeutiques disponibles, guide progressivement le choix du traitement. Plus précisément, les recommandations consensuelles du plus récent IWWM suggèrent de tester la mutation MYD88 avant de débuter le traitement, car les patients sans cette mutation sont moins susceptibles de répondre à l’ibrutinib en monothérapie. Les mêmes lignes directrices ne recommandent pas à l’heure actuelle de tester la mutation CXCR4, pour éclairer le choix du traitement, en dehors d’un cadre de recherche⁵. Les sections suivantes de cette revue décrivent les options thérapeutiques pour la MW.

La sixième étape dans l’évaluation d’un patient avec la MW est de déterminer la réponse clinique à une ligne de traitement en particulier. L’évaluation de la réponse au traitement pour la MW ne suit pas les critères traditionnels utilisés pour les autres lymphomes telle que la classification de Lugano pour l’évaluation initiale, la stadification et l’évaluation de la réponse¹¹ en raison de la biologie et de la cinétique de la réponse au traitement qui sont spécifiques à la MW. Les critères de l’IWWM pour l’évaluation de la réponse incorporent des catégories additionnelles qui quantifient le niveau de la réponse pour les IgM et qualifient la réponse dans les organes ganglionnaires et extraganglionnaires, de même que d’autres paramètres cliniques, incluant les symptômes¹² (Tableau 2).

Tableau 2. Critères actuels de l’évaluation de la réponse dans la MW. Tableau adapté de la publication du sixième International Workshop on WM (IWWM)12; avec l’aimable autorisation de Diego Villa, MD
MO : moelle osseuse, MP : maladie en progression, MS : maladie stable, RC : réponse complète, RM : réponse mineure, RP : réponse partielle, TBRP : très bonne réponse partielle, TRG : taux de réponse global; TRM : taux de réponse majeure.

Traitement à base de rituximab

Au cours des 1 – 2 dernières décennies, le traitement de première intention pour la MW comprenait le rituximab seul ou en association avec une chimiothérapie cytotoxique. Les combinaisons avec des agents alkylants tels que la bendamustine ont été associées à des taux de réponse élevés, un profil d’innocuité généralement acceptable et des rémissions prolongées chez plusieurs patients (Tableau 3). Un autre avantage de ces régimes est leur durée fixe, qui améliore la qualité de vie des répondeurs et offre la possibilité d’un retraitement chez ceux qui rechutent après un long intervalle sans traitement^13-16. L’utilisation du rituximab en entretien après une chimio-immunothérapie, particulièrement après le BR, n’est pas indiquée puisqu’elle prolonge l’immunosuppression et n’améliore pas significativement la survie sans progression (SSP)¹⁵.

Les inhibiteurs du protéasome sont également actifs contre la MW, avec des essais de phase 2 démontrant des hauts taux de réponse en association avec le rituximab (Tableau 3). Il est difficile d’évaluer si les résultats obtenus à long terme avec les inhibiteurs du protéasome sont comparables à ceux obtenus avec le BR, compte tenu de la taille limitée de l’échantillon dans ces études et du manque d’essais comparatifs^17-20. Les risques et bénéfices à utiliser les inhibiteurs du protéasome doivent être soigneusement soupesés chez les patients qui ont des neuropathies périphériques, ce qui est fréquent dans la MW. De plus, l’accès à ces agents, surtout dans le contexte de la première ligne, a toujours été limité.

Tableau 3. Études prospectives de thérapies à base de rituximab en première ligne de traitement; avec l’aimable autorisation de Diego Villa, MD
* La différence n’était pas statistiquement significative (RRI à 0,80 [IC à 95 % : 0,51 à 1,25], p = 0,32).
^ La différence n’était pas statistiquement significative (RRI à 0,33 [IC à 95 % : 0,11 à 0,64], p = 0,003).
B : bendamustine, C : cyclophosphamide, CHOP : cyclophosphamide + doxorubicine + vincristine + prednisone,
D : dexaméthasone, I : ixazomib, K : carfilzomib, NA : non atteinte, R : rituximab, RE: rituximab en entretien, RRI : rapport des risques instantanés (HR), s.o. : sans objet, TBRP : très bonne réponse partielle, TRM : taux de réponse majeure, TRG : taux de réponse global, V : bortézomib.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton

Les inhibiteurs covalents de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ont été étudiés en première ligne de traitement et dans le contexte récidivant/réfractaire^21-25 (Tableau 4). Les deux plus grands essais randomisés faits à ce jour dans la MW évaluaient le rôle des inhibiteurs de la BTK. L’étude iNNOVATE a démontré que l’association ibrutinib et rituximab, chez les patients atteints d’une MW jamais traitée et récidivante/réfractaire, était associée à une amélioration significative de la SSP comparativement au rituximab seul²¹. Ces résultats ont mené à l’approbation réglementaire de l’ibrutinib pour la MW. Dans l’étude ASPEN, le zanubrutinib a été associé à un taux plus élevé de très bonne réponse partielle (TBRP) comparativement à l’ibrutinib (28 % c. 19 %), bien que cette différence n’était pas statistiquement significative et que les taux de SSP à 18 mois étaient semblables avec les deux agents. Le zanubrutinib est associé à une plus faible incidence des toxicités connues des inhibiteurs de la BTK, notamment la fibrillation auriculaire, l’hypertension, la diarrhée et les saignements²³. Les inhibiteurs de la BTK sont reconnus pour traverser la barrière hémato-encéphalique; ils représentent donc le traitement de choix pour les patients avec un syndrome de Bing-Neel²⁶.

Tableau 4. Études prospectives des inhibiteurs de la BTK chez les patients avec une MW jamais traitée et récidivante/réfractaire; avec l’aimable autorisation de Diego Villa, MD * La différence n’était pas statistiquement significative (RRI à 0,85 [IC à 95 % : 0,43 à 1,76], p = 0,687). ^ La différence n’était pas statistiquement significative (RRI à 0,20 [IC à 95 % : 0,11 à 0,38], p < 0,001). JT : jamais traité, NA : non atteinte, R/R : récidivant/réfractaire, SG : survie globale, SSP : survie sans progression, TBRP : très bonne réponse partielle, TRG : taux de réponse global, TRM : taux de réponse majeure.

Thérapies potentiellement disponibles au Canada et avec une activité contre la MW

Plusieurs agents classiques et nouveaux, utilisés actuellement dans d’autres hémopathies malignes, démontrent une activité contre la MW dans des essais de phase 2 (Tableau 5). Certains agents sont associés à des toxicités qui limitent leur utilisation future dans la MW, notamment la fludarabine (cytopénies prolongées et infections^27,28, le lénalidomide (anémie sévère et d’apparition rapide)²⁹ et l’idélalisib (cytopénies, diarrhée et toxicité hépatique)³⁰. D’autres agents qui ont une activité en agent seul et avec un profil d’innocuité connu tels que l’évérolimus, le vénétoclax et le daratumumab, peuvent être plus appropriés lorsqu’utilisés hors-indication, bien que leur l’accès au Canada reste limité^31-33. La greffe autologue et l’allogreffe de cellules souches peuvent être bénéfiques pour certains patients sélectionnés avec une MW R/R qui répond encore aux traitements, mais cela se fait au détriment d’une toxicité significative, incluant un taux élevé de mortalité sans rechute avec la greffe allogénique de cellules souches³⁴.

Tableau 5. Études incluant d’autres thérapies chez les patients avec une MW récidivante/réfractaire; avec l’aimable autorisation de Diego Villa, MD
* Inclus également une proportion de patients jamais traités
¥ Délai médian avant la progression (calculé seulement chez les répondeurs) (mTTP)
JT : jamais traité, MGVH : maladie du greffon contre l’hôte, NA : non atteinte, PM : progression de la maladie, RC : réponse complète, R/R : récidivant/réfractaire, SGm : survie globale médiane, SGr : survie globale regroupée (estimée entre 3-5 ans considérant les différences rapportées entre les études), SSEm : survie sans événement médiane, SSPm : survie sans progression médiane, SSPr : survie sans progression regroupée (estimée entre 3-5 ans considérant les différences rapportées entre les études), TBRP : très bonne réponse partielle, TRG : taux de réponse global, TRM : taux de réponse majeure.

Conclusions et orientations futures

La MW est une lymphopathie maligne avec une biologie, une histoire naturelle et une prise en charge uniques. Le traitement de la MW devient de plus en plus complexe à mesure que plus d’options de traitement sont disponibles et que le profil génomique joue un rôle prognostique et prédictif de plus en plus important. Malgré ces progrès, la MW demeure incurable. Les patients qui ont une maladie réfractaire aux chimio-immunothérapies et aux inhibiteurs de la BTK sont confrontés à des options limitées et ont un mauvais pronostic. Les inhibiteurs non covalents de la BTK³⁵, les nouvelles combinaisons d’agents et les thérapies immunitaires sont actuellement à l’étude et pourraient fournir des opportunités supplémentaires pour améliorer les résultats dans la MW.